El principal factor de riesgo asociado al desarrollo del epoc es la exposición al humo del tabaco, por lo que se debe dudar del diagnostico si no existe este antecedente de exposición. la inhalación de otras partículas procedentes de la polución ambiental o de ambientes ocupacionales podrían tener cierto papel adictivo. es posible que existan factores genéticos aun desconocidos que puedan explicar porque un solo 25 % de los fumadores desarrollan la epoc, aunque el único conocido es el déficit hereditario del alfa,1 antitripsina, un inhibidor de proteasas sericas cuya falta provoca enfisema pulmonar y es responsable únicamente del 1% de los enfisemas.
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